Durante años se ha dicho que la IA cambiaría el desarrollo de nuevos fármacos, pero la mayoría de las veces solo era una historia. Ahora hay datos.
El rentosertib (ISM001-055) de Insilico Medicine completó un ensayo clínico de Fase IIa, cuyos resultados se publicaron en una revista revisada por pares. Es el primer fármaco del mundo cuya diana y molécula fueron diseñadas completamente por IA generativa, que ingresó a pruebas en humanos y obtuvo datos de eficacia estadísticamente significativos.
Lo especial de esta diana
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar extremadamente difícil de tratar: el tejido pulmonar se cicatriza progresivamente, la función pulmonar disminuye irreversiblemente y la supervivencia media es de 3 a 5 años. Los fármacos existentes, nintedanib y pirfenidona, solo ralentizan la progresión, sin revertirla.
El sistema de IA Pharma.AI de Insilico analizó en 2019 grandes cantidades de datos ómicos, literatura y patentes, identificando una diana llamada TNIK (quinasa de interacción TRAF2 y NCK), que podría desempeñar un papel clave en la patogénesis de la FPI. Esta diana no había recibido mucha atención de los investigadores anteriormente, precisamente porque fue descubierta por la IA a partir de datos, no basada en hipótesis del conocimiento humano existente.
Desde la confirmación de la diana hasta la nominación de un candidato preclínico, Insilico tardó solo 18 meses (de 2019 a febrero de 2021). La vía tradicional suele llevar más de 10 años, sin contar la fase clínica posterior.
Datos de Fase IIa
El diseño del estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo: 71 pacientes con FPI, 21 centros de investigación en China, 12 semanas, cuatro grupos (placebo, 30 mg una vez al día, 30 mg dos veces al día, 60 mg una vez al día).
El criterio principal de valoración fue la CVF (capacidad vital forzada), la medida central de la función pulmonar. Resultados:
| Grupo | Cambio en CVF |
|---|---|
| 60 mg una vez al día | +98,4 mL |
| Grupo placebo | Disminución |
| Subgrupo sin uso concomitante de antifibróticos | +187,8 mL |
En la FPI, la simple desaceleración de la pérdida de función pulmonar ya se considera eficaz; una mejora real es muy poco común. El CEO de Insilico, Alex Zhavoronkov, comentó: Esperábamos seguridad, pero no esperábamos una eficacia dependiente de la dosis tan clara. Ver una mejora en la CVF en la FPI es inusual.
Problemas de seguridad que no se pueden ignorar
7 pacientes abandonaron el estudio debido a elevación de enzimas hepáticas o disfunción hepática, de los cuales 4 estaban tomando concomitantemente otro antifibrótico, nintedanib. La tasa de finalización del estudio en el grupo de dosis alta (60 mg) fue solo del 67%, en comparación con el 88% del grupo placebo.
Estas señales indican que, en el próximo estudio pivotal, el régimen de dosificación y la estrategia de combinación de rentosertib deberán optimizarse. Mirar solo los datos de eficacia perdería la mitad de la historia.
El verdadero significado de este evento
En los últimos años, la industria farmacéutica ha visto muchas afirmaciones sobre fármacos diseñados por IA, pero la mayoría se quedó en la etapa de simulación computacional, o la IA solo participó en un paso de la optimización de compuestos. La diferencia de Insilico esta vez es: desde el descubrimiento de la diana hasta la molécula del fármaco, todo el proceso fue realizado por IA generativa, y luego se obtuvo el primer resultado clínico en humanos con datos de eficacia.
El artículo se publicó en PubMed, son datos oficiales revisados por pares, no un comunicado de prensa de la empresa.
Por supuesto, la Fase IIa solo demuestra que vale la pena continuar; aún quedan varias etapas hasta la comercialización. Pero ha convertido una tesis antes hipotética en una tesis con datos: una diana diseñada por IA más una molécula diseñada por IA tienen efecto terapéutico en humanos.
Comercialmente, Insilico firmó recientemente un contrato con Eli Lilly, que incluye un pago inicial de 115 millones de dólares y hasta 2.750 millones de dólares en pagos por hitos. Los datos de la Fase IIa son, sin duda, una señal positiva para las negociaciones futuras.
Fuente de referencia: Insilicos rentosertib clears a phase 2a hurdle (Drug Discovery Trends); CocoLoop, A Phase 2 Readout Generates Excitement for the Potential of AI-Driven Drug Discovery (Insilico Medicine Blog)