On dit depuis des années que l'IA va changer le développement de nouveaux médicaments, mais la plupart du temps ce n'était qu'une histoire. Maintenant, il y a des données.
Le rentosertib (ISM001-055) d'Insilico Medicine a terminé un essai clinique de Phase IIa, dont les résultats ont été publiés dans une revue à comité de lecture. C'est le premier médicament au monde dont la cible et la molécule ont été entièrement conçues par IA générative, à être entré dans des essais humains et à avoir obtenu des données d'efficacité statistiquement significatives.
Ce qui rend cette cible si particulière
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire extrêmement difficile à traiter – le tissu pulmonaire cicatrise progressivement, la fonction pulmonaire décline de manière irréversible, et la survie médiane est de 3 à 5 ans. Les médicaments existants, le nintedanib et la pirfénidone, ne font que ralentir la progression, sans la inverser.
Le système d'IA Pharma.AI d'Insilico a analysé en 2019 de grandes quantités de données omiques, de littérature et de brevets, identifiant une cible appelée TNIK (kinase d'interaction TRAF2 et NCK), qui pourrait jouer un rôle clé dans la pathogenèse de la FPI. Cette cible n'avait pas reçu beaucoup d'attention de la part des chercheurs auparavant – précisément parce qu'elle a été découverte par l'IA à partir de données, et non sur la base d'hypothèses issues des connaissances humaines existantes.
De la confirmation de la cible à la nomination d'un candidat préclinique, Insilico n'a mis que 18 mois (de 2019 à février 2021). La voie traditionnelle prend généralement plus de 10 ans, sans compter la phase clinique ultérieure.
Données de Phase IIa
Le plan de l'étude était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo : 71 patients atteints de FPI, 21 centres de recherche en Chine, 12 semaines, quatre groupes (placebo, 30 mg une fois par jour, 30 mg deux fois par jour, 60 mg une fois par jour).
Le critère principal était la CVF (capacité vitale forcée), la mesure centrale de la fonction pulmonaire. Résultats :
| Groupe | Variation de la CVF |
|---|---|
| 60 mg une fois par jour | +98,4 mL |
| Groupe placebo | Baisse |
| Sous-groupe sans antifibrotique concomitant | +187,8 mL |
Dans la FPI, le simple ralentissement du déclin de la fonction pulmonaire est déjà considéré comme efficace ; une réelle amélioration est très rare. Le PDG d'Insilico, Alex Zhavoronkov, a commenté : Nous nous attendions à la sécurité, mais nous ne nous attendions pas à une efficacité dose-dépendante aussi claire. Voir une amélioration de la CVF dans la FPI est rare.
Problèmes de sécurité à ne pas négliger
7 patients ont abandonné l'étude en raison d'une élévation des enzymes hépatiques ou d'un dysfonctionnement hépatique, dont 4 prenaient simultanément un autre antifibrotique, le nintedanib. Le taux d'achèvement de l'étude dans le groupe à haute dose (60 mg) n'était que de 67 %, contre 88 % dans le groupe placebo.
Ces signaux indiquent que, dans le prochain essai pivot, le schéma posologique et la stratégie de combinaison du rentosertib devront être optimisés. Ne regarder que les données d'efficacité reviendrait à manquer la moitié de l'histoire.
La véritable signification de cet événement
Ces dernières années, l'industrie pharmaceutique a vu de nombreuses affirmations concernant des médicaments conçus par IA, mais la plupart sont restées au stade de la simulation informatique, ou l'IA n'a participé qu'à une étape de l'optimisation des composés. La différence d'Insilico cette fois-ci est : de la découverte de la cible à la molécule du médicament, l'ensemble du processus a été réalisé par IA générative, et ensuite est venu le premier résultat clinique chez l'homme avec des données d'efficacité.
L'article a été publié sur PubMed, ce sont des données officielles évaluées par des pairs, et non un communiqué de presse de l'entreprise.
Bien sûr, la Phase IIa prouve seulement qu'il vaut la peine de continuer ; il reste encore plusieurs étapes avant la commercialisation. Mais elle a transformé une thèse auparavant hypothétique en une thèse étayée par des données : une cible conçue par IA plus une molécule conçue par IA ont un effet thérapeutique chez l'homme.
Sur le plan commercial, Insilico a récemment signé un contrat avec Eli Lilly, comprenant un paiement initial de 115 millions de dollars et jusqu'à 2,75 milliards de dollars de paiements d'étape. Les données de Phase IIa sont sans aucun doute un signal positif pour les négociations futures.
Source de référence : Insilicos rentosertib clears a phase 2a hurdle (Drug Discovery Trends) ; CocoLoop, A Phase 2 Readout Generates Excitement for the Potential of AI-Driven Drug Discovery (Insilico Medicine Blog)