Đã nhiều năm người ta nói AI sẽ thay đổi việc phát triển thuốc mới, nhưng hầu hết chỉ là câu chuyện. Giờ đã có dữ liệu.
Rentosertib (ISM001-055) của Insilico Medicine đã hoàn thành thử nghiệm lâm sàng Phase IIa, kết quả được công bố trên tạp chí có bình duyệt. Đây là loại thuốc đầu tiên trên thế giới có cả mục tiêu và phân tử được thiết kế hoàn toàn bởi AI tạo sinh, bước vào thử nghiệm trên người và có dữ liệu hiệu quả có ý nghĩa thống kê.
Điểm đặc biệt của mục tiêu này
Xơ phổi (IPF) là một bệnh phổi cực kỳ khó điều trị – mô phổi liên tục bị sẹo, chức năng phổi suy giảm không thể đảo ngược, thời gian sống trung bình từ 3 đến 5 năm. Các thuốc hiện có như nintedanib và pirfenidone chỉ làm chậm tiến trình, không thể đảo ngược.
Hệ thống AI Pharma.AI của Insilico đã phân tích lượng lớn dữ liệu omics, tài liệu và bằng sáng chế vào năm 2019, tìm ra một mục tiêu gọi là TNIK (kinase tương tác TRAF2 và NCK), cho rằng nó có thể đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của IPF. Mục tiêu này trước đây không được nhiều nhà nghiên cứu chú ý – chính vì nó được AI khai thác từ dữ liệu, không dựa trên giả thuyết từ kiến thức hiện có của con người.
Từ khi xác nhận mục tiêu đến khi đề cử ứng viên thuốc tiền lâm sàng, Insilico chỉ mất 18 tháng (từ 2019 đến tháng 2 năm 2021). Con đường truyền thống thường mất hơn 10 năm, và chưa kể giai đoạn lâm sàng sau đó.
Dữ liệu Phase IIa
Thiết kế thử nghiệm là tiêu chuẩn ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng giả dược: 71 bệnh nhân IPF, 21 trung tâm nghiên cứu tại Trung Quốc, 12 tuần, bốn nhóm (giả dược, 30mg mỗi ngày một lần, 30mg mỗi ngày hai lần, 60mg mỗi ngày một lần).
Chỉ số chính là FVC (dung tích sống gắng sức), thước đo cốt lõi của chức năng phổi. Kết quả:
| Nhóm | Thay đổi FVC |
|---|---|
| 60mg mỗi ngày một lần | +98,4 mL |
| Nhóm giả dược | Giảm |
| Nhóm nhỏ không dùng thuốc chống xơ hóa kết hợp | +187,8 mL |
Trong bệnh IPF, việc chức năng phổi không còn suy giảm nhanh đã được coi là có hiệu quả, thực sự cải thiện là rất hiếm. CEO của Insilico, Alex Zhavoronkov, nhận xét: Chúng tôi đã dự đoán được tính an toàn, nhưng không dự đoán được hiệu quả phụ thuộc liều rõ ràng như vậy. Thấy được cải thiện FVC trong IPF là điều hiếm gặp.
Vấn đề an toàn không thể bỏ qua
7 bệnh nhân đã rút lui do tăng men gan hoặc bất thường chức năng gan, trong đó 4 người đang đồng thời dùng một loại thuốc chống xơ hóa khác là nintedanib. Tỷ lệ hoàn thành thử nghiệm ở nhóm liều cao (60mg) chỉ đạt 67%, so với 88% ở nhóm giả dược.
Những tín hiệu này có nghĩa là trong thử nghiệm quan trọng ở giai đoạn tiếp theo, phác đồ dùng thuốc và chiến lược kết hợp của rentosertib cần được tối ưu hóa. Chỉ nhìn vào dữ liệu hiệu quả sẽ bỏ qua một nửa câu chuyện.
Ý nghĩa thực sự của sự kiện này
Trong vài năm qua, ngành dược phẩm có rất nhiều tuyên bố về thuốc do AI thiết kế, nhưng hầu hết chỉ dừng lại ở mô phỏng máy tính, hoặc AI chỉ tham gia vào một bước tối ưu hóa hợp chất. Điểm khác biệt của Insilico lần này là: từ phát hiện mục tiêu đến phân tử thuốc, toàn bộ quá trình được thực hiện bởi AI tạo sinh, và sau đó có kết quả lâm sàng đầu tiên trên người với dữ liệu hiệu quả.
Bài báo này được công bố trên PubMed, là dữ liệu đã qua bình duyệt chính thức, không phải thông cáo báo chí của công ty.
Tất nhiên, Phase IIa chỉ chứng minh rằng đáng để tiếp tục phát triển, còn nhiều giai đoạn nữa mới đến khi ra mắt thị trường. Nhưng nó đã biến một giả thuyết trước đây thành một giả thuyết có dữ liệu: mục tiêu do AI thiết kế cộng với phân tử do AI thiết kế có tác dụng điều trị trên cơ thể người.
Về mặt thương mại, Insilico gần đây đã ký hợp đồng với Eli Lilly, bao gồm 115 triệu USD tiền trả trước và tối đa 2,75 tỷ USD thanh toán theo mốc. Dữ liệu Phase IIa lần này chắc chắn là tín hiệu tích cực cho các cuộc đàm phán tiếp theo.
Nguồn tham khảo: Insilicos rentosertib clears a phase 2a hurdle (Drug Discovery Trends); CocoLoop, A Phase 2 Readout Generates Excitement for the Potential of AI-Driven Drug Discovery (Insilico Medicine Blog)